Ривароксабан

Содержание

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Дозировка 15 мг: круглые двояковыпуклые, красного цвета с гравировкой «15» на одной стороне и гладкие на другой.

Дозировка 20 мг: круглые двояковыпуклые, красно-коричневого цвета с гравировкой «20» на одной стороне и гладкие на другой.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь. Ингибирование фактора Xa прерывает внутренний и внешний путь коагуляционного каскада, ингибируя образование тромбина и формирование тромба. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), а таже не продемонстрировал влияния на тромбоциты.

Взрослые

Фармакодинамические эффекты

У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Xa. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на ПВ, которое хорошо и тесно коррелирует с концентрациями в плазме крови (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. ПВ следует измерять в секундах, поскольку МНО откалибровано и валидировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, 5/95 процентили для ПВ (Neoplastin) через 2–4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд при приеме 15 мг ривароксабана два раза в день, и от 15 до 30 секунд при приеме 20 мг ривароксабана 1 раз в день. В промежутке через 8–16 часов после приема таблетки 5/95 процентили варьируют от 14 до 24 секунд при приеме 15 мг 2 раза в день, и через 18–30 часов после приема таблетки — от 13 до 20 секунд при приеме 20 мг 1 раз в день.

У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 процентили для ПВ (Neoplastin) через 1–4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз в день, и от 10 до 50 секунд у пациентов с нарушением функции почек средней степени, принимающих 15 мг 1 раз в день. В промежутке через 16–36 часов после приема таблетки 5/95 процентили варьируют от 12 до 26 секунд у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз в день, и от 12 до 26 секунд у пациентов с нарушением функции почек средней степени, принимающих 15 мг 1 раз в день.

В клиническом фармакологическом исследовании изменения фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n=22) было изучено влияние однократных доз (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса: 3-факторного (факторы II, IX и X) и 4-факторного (факторы II, VII, IX и X). 3-факторный концентрат протромбинового комплекса снизил средние значения ПВ (Neoplastin), примерно на 1,0 секунды в течение 30 минут по сравнению со снижением примерно на 3,5 секунды, наблюдаемым при использовании 4-факторного концентрата протромбинового комплекса. Напротив, 3-факторный концентрат протромбинового комплекса оказал более выраженное и быстрое общее влияние на обратимость изменений в генерации эндогенного тромбина, чем 4-факторный концентрат протромбинового комплекса (см. «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest, однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамического эффекта ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови в рутинной клинической практике не требуется. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-Xa-активности (см. «Фармакокинетика»).

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения. Программа клинических исследований ривароксабана была разработана для того, чтобы показать эффективность ривароксабана в отношении профилактики инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения.

В базовом двойном слепом исследовании ROCKET AF 14264 пациента были рандомизированы на прием 20 мг ривароксабана 1 раз в день (15 мг 1 раз в день для пациентов с Cl креатинина 30–49 мл/мин) или на прием варфарина, дозу которого титровали до достижения целевого значения МНО 2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0). Медиана длительности лечения составила 19 месяцев, а общая продолжительность лечения — до 41 месяца.

34,9% пациентов получали терапию ацетилсалициловую кислоту (АСК), 11,4% — получали терапию антиаритмическими препаратами III класса, включая амиодарон.

Ривароксабан не уступал варфарину по первичной комбинированной конечной точке инсульта и системной эмболии, не связанной с ЦНС. В популяции, получавшей лечение согласно протоколу, инсульт или системная тромбоэмболия произошли у 188 пациентов, получавших ривароксабан, (1,71% в год) и у 241 пациента, принимавшего варфарин, (2,16% в год) (отношение рисков (ОР) 0,79; 95% ДИ: 0,66–0,96; p <0,001 для гипотезы «не уступает»). Среди всех рандомизированных пациентов, проанализированных в соответствии с назначенным вмешательством (ITT), первичные события произошли у 269 пациентов, получавших ривароксабан (2,12% в год) и у 306 пациентов, получавших варфарин, (2,42% в год) (ОР 0,88; 95% ДИ: 0,74–1,03; p <0,001 для гипотезы «не уступает», p=0,117 для гипотезы «превосходит»). Результаты для вторичных конечных точек, проверенных в иерархическом порядке в анализе в соответствии с назначенным вмешательством, показаны в таблице 1.

Среди пациентов в группе варфарина значения МНО находились в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,0) в среднем в 55% случаев (медиана — 58%, межквартильный диапазон — от 43 до 71). Эффект ривароксабана не различался на  уровне центрального TTR (время в диапазоне целевого МНО от 2,0 до 3,0) в квартилях одинакового размера (р=0,74 для взаимодействия). В пределах самого высокого квартиля по отношению к центру отношение рисков (ОР) ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,74 (95% ДИ: 0,49–1,12).

Частота возникновения основной конечной точки безопасности (большие и клинически значимые небольшие кровотечения) была сопоставима в обеих группах лечения (см. таблицу 2).

Таблица 1

Результаты оценки эффективности, полученные в исследовании III фазы ROCKET AF

Таблица 2

Данные по профилю безопасности в клиническом исследовании III фазы ROCKET AF

^а Выборка для оценки безопасности в зависимости от полученного вмешательства.

* Номинально значимое.

В дополнение к исследованию фазы III ROCKET AF было проведено проспективное, неконтролируемое пострегистрационное неинтервенционное открытое когортное исследование (XANTUS) с центральной оценкой конечных точек, включая тромбоэмболические события и большие кровотечения. 6704 пациента с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения были включены в исследование клинической практики по профилактике инсульта и системной тромбоэмболии, не связанной с ЦНС. Средние показатели CHADS₂ и HAS-BLED в исследовании XANTUS составили 1,9 и 2,0 по сравнению со средними показателями CHADS₂ и HAS-BLED, равными 3,5 и 2,8 в исследовании ROCKET AF соответственно. Большое кровотечение произошло в 2,1 случаев на 100 пациенто-лет. Смертельное кровотечение было зарегистрировано в 0,2 случая на 100 пациенто-лет, а внутричерепное кровоизлияние — в 0,4 случая на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная тромбоэмболия, не связанная с ЦНС, были регистрированы в 0,8 случая на 100 пациенто-лет.

Эти наблюдения в клинической практике согласуются с установленным профилем безопасности по этому показанию.

В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более чем 162000 пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения из четырех стран получали ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии. Частота ишемического инсульта составила 0,70 (95% ДИ: 0,44–1,13) на 100 пациенто-лет. Кровотечения, приведшие к госпитализации, возникали со следующей частотой на 100 пациенто-лет: 0,43 (95% ДИ: 0,31–0,59) для внутричерепных кровоизлияний, 1,04 (95% ДИ: 0,65–1,66) для желудочно-кишечных кровотечений, 0,41 (95% ДИ: 0,31–0,53) для урогенитальных кровотечений и 0,40 (95% ДИ: 0,25–0,65) для других кровотечений.

Пациенты, подвергающиеся кардиоверсии. Было проведено проспективное рандомизированное открытое многоцентровое поисковое исследование с заслепленной оценкой конечных точек (X-VERT) с участием 1504 пациентов (как тех, кому лечение пероральными антикоагулянтами было назначено впервые, так и уже получавших ранее) с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, которым показана кардиоверсия, с целью сравнения ривароксабана и антагонистов витамина К (АВК) в дозе, подобранной по МНО (рандомизация в соотношении 2:1), применяемых для профилактики сердечно-сосудистой явлений. Применялись следующие стратегии: чреспищеводная эхокардиография после 1–5 дней предварительной антикоагулянтной терапии или традиционной подход к кардиоверсии (не менее трех недель предварительного лечения). Первичная конечная точка эффективности (все случаи инсульта, ТИА, системной тромбоэмболии, не связанной с ЦНС, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин) произошла у 5 (0,5%) пациентов в группе ривароксабана (n=978) и у 5 (1,0%) пациентов в группе АВК (n=492; ОР 0,50; 95% ДИ: 0,15–1,73; модифицированная популяция ITT. Основная конечная точка безопасности (большое кровотечение) произошла у 6 (0,6%) и 4 (0,8%) пациентов в группах ривароксабана (n=988) и АВК (n=499), соответственно (ОР 0,76; 95% ДИ: 0,21–2,67); популяция безопасности). В данном поисковом исследовании были продемонстрированы сопоставимые эффективность и безопасность в группах лечения ривароксабана и АВК при проведении кардиоверсии.

Пациенты с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесшие ЧКВ со стентированием. Было проведено рандомизированное открытое многоцентровое исследование (PIONEER AF-PCI) для сравнения безопасности двух режимов дозирования ривароксабана в сравнении с одним режимом дозирования АВК с участием 2124 пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесших ЧКВ со стентированием по поводу атеросклеротического заболевания. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для 12-месячной терапии. Пациенты с инсультом или ТИА в анамнезе не включались в исследование.

Группа 1 получала 15 мг ривароксабана 1 раз в день (10 мг 1 раз в день у пациентов с Cl креатинина 30–49 мл/мин) и ингибитор рецептора P2Y12. Группа 2 получала 2,5 мг ривароксабана 2 раза в день и двойную антитромбоцитарную терапию (т.е. 75 мг клопидогрела (или альтернативный ингибитор рецептора P2Y12) и АСК в низкой дозе) в течение 1, 6 или 12 месяцев с последующим переходом на 15 мг ривароксабана (10 мг 1 раз в день у пациентов с Cl креатинина 30–49 мл/мин) 1 раз в день с АСК в низкой дозе. Группа 3 получала АВК в скорректированной дозе и двойную антитромбоцитарную терапию в течение 1, 6 или 12 месяцев с последующим переходом на АВК в скорректированной дозе, с АСК в низкой дозе.

Первичная конечная точка безопасности, случаи клинически значимого кровотечения, зарегистрирована у 109 (15,7%), 117 (16,6%) и 167 (24,0%) пациентов в группе 1, группе 2 и группе 3 соответственно (ОР 0,59; 95% ДИ: 0,47–0,76; р < 0,001 и ОР 0,63; 95% ДИ: 0,50–0,80; р <0,001 соответственно).

Вторичная конечная точка (суммарная частота сердечно-сосудистых событий: смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда или инсульт) развилась у 41 (5,9%), 36 (5,1%) и 36 (5,2%) пациентов в группе 1, группе 2 и группе 3 соответственно.

Каждый из режимов ривароксабана показал значимое снижение частоты случаев клинически значимого кровотечения по сравнению с терапией АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием.

Первичной целью исследования PIONEERAF-PCI являлась оценка безопасности. Данные по эффективности (включая тромбоэмболические события) в этой популяции ограничены.

Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Программа клинических исследований ривароксабана для демонстрации эффективности ривароксабана в начале лечения острого ТГВ и ТЭЛА, продолжении терапии и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Более 12800 пациентов приняли участие в четырех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях III фазы (EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN Extension и EINSTEIN Choice); кроме того, был проведен дополнительный предварительно спланированный объединенный анализ исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE. Максимальная длительность лечения во всех исследованиях составила 21 месяц.

Исследование EINSTEINDVT проводилось с участием 3449 пациентов с острым ТГВ с целью изучения применения ривароксабана для лечения ТГВ и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (пациенты, у которых была с симптомная ТЭЛА, исключались из данного исследования). Длительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки исследователя.

В течение первых трех недель лечения острого ТГВ применялся ривароксабан 15 мг 2 раза в день с последующим переходом на ривароксабан 20 мг 1 раз в день.

Исследование EINSTEINPE проводилось с участием 4832 пациентов с острой ТЭЛА с целью изучения лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Длительность лечения составила 3, 6 или 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки исследователя.

В течение первых трех недель начального лечения острой ТЭЛА применялся ривароксабан 15 мг 2 раза в день, с последующим переходом на ривароксабан 20 мг 1 раз в день.

В обоих исследованиях EINSTEINDTV и EINSTEIN PE схема лечения в группе препарата сравнения включала введение эноксапарина в течение по крайней мере 5 дней в сочетании с терапией АВК до достижения терапевтического уровня показателя ПВ/МНО (≥2,0). Далее лечение продолжалось АВК, доза которого была скорректирована таким образом, чтобы поддерживать значения ПВ/МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0.

Исследование EINSTEIN Extension проводилось с участием 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА с целью изучения профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Длительность лечения для пациентов, завершивших от 6 до 12 месяцев лечения ВТЭ, составила дополнительно от 6 до 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки исследователя. Проводилось сравнение ривароксабана 20 мг 1 раз в день и плацебо.

В исследованиях EINSTEIN DVT, PE и Extension использовались одинаковые предварительно определенные первичные и вторичные конечные точки эффективности. Первичной конечной точкой эффективности был симптомный рецидив ВТЭ, определявшийся как совокупность рецидива ТГВ или фатальной или нефатальной ТЭЛА.

В исследовании EINSTEINChoice 3396 пациентов с подтвержденным симптомными ТГВ и/ или ТЭЛА, завершивших 6–12 месяцев лечения антикоагулянтами, изучались на предмет профилактики фатальной ТЭЛА или нефатальных симптомных рецидивов ТГВ или ТЭЛА. Пациенты, которым было показано продолжение антикоагулянтной терапии в терапевтических дозах, исключались из исследования. Продолжительность лечения составляла до 12 месяцев, в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день). Ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в день и ривароксабан 10 мг 1 раз в день сравнивали с АСК в дозе 100 мг 1 раз в день.

Первичной конечной точкой эффективности был симптомный рецидив ВТЭ, определявшийся как совокупность рецидива ТГВ или фатальной или нефатальной ТЭЛА.

В исследовании EINSTEINDVT (см. таблицу 3) было продемонстрировано, что ривароксабан не уступает эноксапарину/АВК по первичной конечной точке эффективности (p <0,0001 (тест на меньшую эффективность); ОР: 0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (тест на превосходство). Предварительно определенная чистая клиническая выгода (первичная конечная точка эффективности и случаи большого кровотечения) была зарегистрирована с ОР 0,67 (95% ДИ: 0,47–0,95), номинальное значение p=0,027) в пользу ривароксабана. Значения МНО находились в терапевтическом диапазоне в среднем 60,3% времени для средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4, 60,1 и 62,8% времени в группах продленного на 3, 6 и 12 месяцев лечения соответственно. В группе эноксапарин/АВК не было четкой связи между уровнем среднего центрального TTR (время в диапазоне целевого МНО 2,0–3,0) в тертилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (P=0,932 для взаимодействия). В пределах самого высокого тертиля относительно центра ОР для ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,69 (95% ДИ: 0,35–1,35).

Частота возникновения первичной конечной точки безопасности (случаи большого или клинически значимого небольшого кровотечения) была схожей для обеих групп лечения.

Таблица 3

Данные по профилю эффективности и безопасности в исследовании III фазы EINSTEIN DVT

^а Ривароксабан 15 мг 2 раза в день в течение 3 недель с последующим переходом на 20 мг 1 раз в день.

^б Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней с одновременным и последующим приемом АВК.

* p <0,0001 (не меньшая эффективность для заранее определенного ОР 2,0); ОР: 0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (превосходство).

В исследовании EINSTEIN PE (см. таблицу 4) было продемонстрировано, что ривароксабан не уступают эноксапарину/АВК по первичной конечной точке эффективности (p=0,0026 (тест на меньшую эффективность); ОР: 1,123 (0,749–1,684). Предварительно определенная чистая клиническая выгода (первичная конечная точка эффективности и случаи большого кровотечения) была зарегистрирована с ОР 0,849 (95% ДИ: 0,633–1,139), номинальное значение p=0,275). Значения МНО находились в терапевтическом диапазоне в среднем 63% времени для средней продолжительности лечения 215 дней и 57, 62 и 65% времени в группах, продленного на 3, 6 и 12 месяцев лечения соответственно. В группе эноксапарин/АВК не было четкой связи между уровнем среднего центрального TTR (время в диапазоне целевого МНО 2,0–3,0) в третилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (p= 0,082 для взаимодействия). В пределах самого высокого тертиля относительно центра ОР для ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,642 (95% ДИ: 0,277–1,484).

Частота возникновения первичной конечной точки безопасности (случаи большого или клинически значимого небольшого кровотечения) была несколько ниже в группе лечения ривароксабаном (10,3% (249/2412), чем в группе лечения эноксапарином/АВК (11,4% (274/2405). Частота вторичной конечной точки безопасности (случаи большого кровотечения) была ниже в группе риварокабана (1,1% (26/2412), чем в группе эноксапарина/АВК (2,2% (52/2405) с ОР 0,493 (95% ДИ: 0,308–0,789).

Таблица 4

Данные по профилю эффективности и безопасности в исследовании III фазы EINSTEIN PE

^а Ривароксабан 15 мг 2 раза в день в течение 3 недель с последующим переходом на 20 мг 1 раз в день.

^б Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней с одновременным и последующим приемом АВК.

* p <0,0026 (не меньшая эффективность для заранее определенного ОР 2,0); ОР: 1,123 (0,749–1,684).

Был проведен предварительно спланированный объединенный анализ конечных точек исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE (см. таблицу 5).

Таблица 5

Данные по профилю эффективности и безопасности объединенного анализа в исследованиях III фазы EINSTEIN DVT иEINSTEIN PE

^а Ривароксабан 15 мг 2 раза в день в течение 3 недель с последующим переходом на 20 мг 1 раз в день.

^б Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней с одновременным и последующим приемом АВК.

* p <0,0001 (не меньшая эффективность для предварительно установленного ОР 1,75); ОР: 0,886 (0,661–1,186).

Предварительно определенная чистая клиническая выгода (первичная конечная точка эффективности плюс случаи большого кровотечения) объединенного анализа была зарегистрирована с ОР 0,771 (95% ДИ: 0,614–0,967), нормальное значение p=0,0244).

В исследовании EINSTEIN Extension (см. таблицу 6) ривароксабан превосходил плацебо по первичным и вторичным конечным точкам эффективности. Частота встречаемости первичной точки безопасности (случаи больших кровотечений) численно была незначительно выше у пациентов, получавших терапию ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз в день, по сравнению с плацебо. Вторичная конечная точка безопасности (большие или клинически значимые небольших кровотечений) показала более высокую частоту у пациентов, получавших терапию ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз в день по сравнению с плацебо.

Таблица 6

Данные по профилю эффективности и безопасности объединенного анализа в исследованиях III фазы EINSTEIN Extension

^а Ривароксабан 20 мг 1 раз в день.

* p <0,0001 (превосходство), ОР: 0,185 (0,087–0,393).

В исследовании EINSTEIN Choice (см. таблицу 7) ривароксабан в дозах 20 и 10 мг превосходил АСК в дозе 100 мг по первичному показателю эффективности. Основной показатель безопасности (события в виде больших кровотечений) был сходен для пациентов, принимавших ривароксабан в дозе 20 и 10 мг 1 раз в день, по сравнению с АСК в дозе 100 мг.

Таблица 7

Данные по профилю эффективности и безопасности в исследовании III фазы EINSTEIN Choice

* p <0,001 (превосходство) ривароксабан 20 мг 1 раз в день по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в день; ОР=0,34 (0,20–0,59).

** p <0,001 (превосходство) ривароксабан 10 мг 1 раз в день по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в день; ОР=0,26 (0,14–0,47).

*** Ривароксабан 20 мг 1 раз в день по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в день; ОР=0,44 (0,27–0,71), р=0,0009 (номинальное).

**** Ривароксабан 10 мг 1 раз в день по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в день; ОР=0,32 (0,18–0,55), р < 0,0001 (номинальное).

В дополнение к программе исследований III фазы EINSTEIN было проведено проспективное неинтервенционное открытое когортное исследование (XALIA) с центральной оценкой конечных точек, включая рецидив ВТЭ, большое кровотечение и смерть. В исследование клинической практики были включены 5142 пациента с острым ТГВ для изучения долгосрочной безопасности ривароксабана по сравнению со стандартной антикоагулянтной терапией. Частота большого кровотечения, рецидива ВТЭ и смерти от всех причин для ривароксабана составила 0,7, 1,4 и 0,5% соответственно. Были различия в исходных характеристиках пациентов, включая возраст, рак и нарушение функции почек. Для корректировки исходных межгрупповых различий использовался заранее спланированный стратифицированный подбор по индексу соответствия. Несмотря на это, остаточное искажение могло влиять на результаты. Скорректированные ОР, сравнивающие ривароксабан и стандарт лечения в отношении большого кровотечения, рецидива ВТЭ и смерти от всех причин, составили 0,77 (95% ДИ: 0,40–1,50), 0,91 (95% ДИ: 0,54–1,54) и 0,51 (95% ДИ: 0,24–1,07) соответственно. Эти результаты клинической практике согласуются с установленным профилем безопасности для данного показания.

В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более чем 40000 пациентов из четырех стран без рака в анамнезе получали ривароксабан для лечения или профилактики ТГВ и ТЭЛА. Частота событий на 100 пациенто-лет для симптомных/клинически выраженных ВТЭ/тромбоэмболических событий, приводящих к госпитализации, варьировала от 0,64 (95% ДИ: 0,40–0,97) в Великобритании до 2,30 (95% ДИ: 2,11–2,51) в Германии. Кровотечения, приводящие к госпитализации, возникали со следующей частотой на 100 пациенто-лет: 0,31 (95% ДИ: 0,23–0,42) для внутричерепных кровоизлияний, 0,89 (95% ДИ: 0,67–1,17) для желудочно-кишечных кровотечений, 0,44 (95% ДИ: 0,26–0,74) для урогенитальных кровотечений и 0,41 (95% ДИ: 0,31–0,54) для других кровотечений.

Дети

Фармакодинамические эффекты

ПВ (Neoplastin), АЧТВ и анти-Xa-активность, измеренная с помощью калиброванного количественного теста, тесно коррелирует с концентрациями в плазме крови у детей. Корреляция между анти-Xa-активностью и плазменной концентрацией является линейной с тангенсом угла наклона прямой, близким к 1. Могут возникать индивидуальные расхождения более высоких или более низких значений анти-Xa-активности по сравнению с соответствующими концентрациями в плазме крови. В период лечения ривароксабаном не требуется проводить мониторинг параметров свертывания крови. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрации ривароксабана могут быть измерены в мкг/л при помощи калиброванных количественных тестов анти-Xa-активности (см. таблицу 10 в разделе «Фармакокинетика» для диапазонов наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме крови у детей). При использовании теста анти-Xa-активности для количественной оценки концентраций ривароксабана в плазме крови у детей необходимо учитывать нижний предел количественной оценки. Пороговые значения для критериев эффективности или безопасности не установлены.

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у пациентов детского возраста. Было проведено 6 открытых многоцентровых исследований с участием детей, в которые в общем были включены 727 детей с подтвержденной острой ВТЭ, из которых 528 получали риваросабан. Доза ривароксабана, которая применялась у детей от рождения до <18 лет, была скорректирована по массе тела и приводила к действию ривароксабана, аналогичному при приеме дозы 20 мг ривароксабана один раз в день у взрослых пациентов с ТГВ, что подтверждено в исследовании III фазы (см. «Фармакокинетика»).

EINSTEIN Junior — рандомизированное открытое многоцентровое клиническое исследование III фазы с активным контролем с участием 500 пациентов (с рождения до <18 лет) с подтвержденной острой ВТЭ, из которых 276 детей были в возрасте от 12 до <18 лет, 101 ребенок — от 6 до <12 лет, 69 детей — от 2 до <6 лет и 54 ребенка в возрасте до 2 лет.

ВТЭ классифицировались как катетерассоциированная ВТЭ (90/335 пациентов в группе ривароксабана, 37/165 пациентов в группе препарата сравнения), тромбоз вен головного мозга и синусов (74/335 пациентов в группе ривароксабана, 43/165 пациентов в группе препарата сравнения) или как другие ВТЭ, включая ТГВ и ТЭЛА (не катетерассоциированная ВТЭ, 171/335 пациентов в группе ривароксабана, 85/165 пациентов в группе препарата сравнения). Наиболее распространенной ВТЭ у детей от 12 до < 18 лет была не катетерассоциированная ВТЭ у 211 детей (76,4%); у детей от 6 до <12 лет и от 2 до <6 лет — тромбоз вен головного мозга и синусов у 48 детей (47,5%) и у 35 детей (50,7%) соответственно; у детей младше 2 лет — катетерассоциированная ВТЭ у 37 детей (68,5%).

В группе риваросабана не было детей младше 6 месяцев с тромбозом вен головного мозга и синусов. У 22 пациентов с тромбозом вен головного мозга и венозных синусов была инфекция ЦНС (13 пациентов в группе ривароксабана и 9 пациентов в группе препарата сравнения).

ВТЭ была спровоцирована постоянными или временными факторами риска или их совокупностью у 438 (87,6%) детей.

Пациенты получали начальное лечение терапевтическими дозами нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина или фондапаринукса в течение по крайней мере 5 дней, после чего были рандомизированы в соотношении 2:1 или в группу ривароксабана в дозе, скорректированной по массе тела, или в группу препарата сравнения (гепарины, АВК) в течение основного периода лечения, составившего 3 месяца (1 месяц для детей младше 2 лет с катетер-ассоциированной ВТЭ). В случае клинической осуществимости в конце основного периода лечения проводилась повторная визуализация сосудов, первичная проводилась на этапе включения в исследование. После этого прием исследуемого препарата мог быть прекращен или, по решению исследователя, продолжался суммарно до 12 месяцев (для детей младше 2 лет с катетер-ассоциированной ВТЭ до 3 месяцев).

Первичной конечной точкой эффективности была частота симптомного рецидива ВТЭ. Первичной конечной точкой безопасности была комбинированная частота больших и клинически значимых небольших кровотечений. Все конечные точки эффективности и безопасности централизованно оценивались независимым комитетом, для которого было заслеплено распределение пациентов по группам лечения. Результаты эффективности и безопасности приведены в Таблицах 8 и 9 ниже.

Рецидив ВТЭ произошел у 4 из 335 пациентов в группе ривароксабана и у 5 из 165 пациентов в группе сравнения. Комбинированная частота большого кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения отмечалась у 10 из 329 пациентов (3%), получавших ривароксабан, и у 3 из 162 пациентов (1,9%), получавших препарат сравнения. Чистая клиническая выгода (комбинированная частота симптомного рецидива ВТЭ и большого кровотечения) отмечена у 4 из 335 пациентов в группе ривароксабана и у 7 из 165 пациентов в группе сравнения. Реканализация вены при повторной визуализации наблюдалась у 128 из 335 пациентов при лечении ривароксабаном и у 43 из 165 пациентов в группе препарата сравнения. Эти результаты были в целом сопоставимыми у детей разных групп. В группе ривароксабана было 119 детей (36,2%) с любым кровотечением, возникшим на фоне терапии, а в группе препарата сравнения — 45 детей (27,8%).

Таблица 8

Данные по профилю эффективности ривароксабана и препарата сравнения в конце основного периода лечения

* Полная выборка для анализа, т.е. все дети, которые были рандомизированы.

Таблица 9

Данные по профилю безопасности ривароксабана и препарата сравнения в конце основного периода лечения

* Выборка для анализа безопасности, т.е. все дети, которые были рандомизированы и получили по крайней мере одну дозу исследуемого лекарственного препарата.

Профили эффективности и безопасности ривароксабана были в целом сопоставимыми у педиатрической популяции с ВТЭ и взрослой популяции с ТГВ/ТЭЛА, однако соотношение пациентов с любым кровотечением было выше в педиатрической популяции с ВТЭ по сравнению со взрослой популяцией с ТГВ/ТЭЛА.

Пациенты с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом высокого риска. В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании с заслепленной оценкой конечных точек ривароксабан изучался в сравнении с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром с высоким риском тромбоэмболических событий (положительный результат для всех трех тестов на антифосфолипидный синдром: наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипнину и антител к β₂-гликопротеину I). После включения 120 пациентов исследование было прекращено досрочно по причине повышенной частоты тромбоэмболических событий у пациентов в группе ривароксабана.

Средняя продолжительность периода наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с Cl креатинина <50 мл/мин) и 61 — в группу варфарина (МНО 2,0–3,0). Тромбоэмболические события произошли у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда. У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, события не были зарегистрированы. Большое количество произошло у 4 пациентов (7%) из группы ривароксабана и 2 пациентов (3%) из группы варфарина.

Взрослые

Абсорбция

Представленная ниже информация основана на данных, полученных во взрослой популяции.

Ривароксабан быстро всасывается; C_max достигается через 2–4 часа после приема таблетки.

При приеме внутрь в виде таблеток с дозировкой 2,5 и 10 мг ривароксабан всасывается практически полностью, при этом его биодоступность высокая (80–100%) независимо от приема пищи. Совместный с пищей прием ривароксабана в дозе 2,5 и 10 мг не влияет на AUC и C_max ривароксабана.

В связи со сниженной степенью всасывания, при приеме таблеток дозировкой 20 мг натощак наблюдалась биодоступность 66%. При приеме таблеток ривароксабана дозировкой 20 мг во время еды отмечалось увеличение средней AUC на 39% по сравнению с приемом таблетки натощак, показывая практически полное всасывание и высокую биодоступность. Ривароксабан в дозировках 15 и 20 мг следует принимать во время еды (см. «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика ривароксабана практически линейна в дозах до 15 мг один раз в день при приеме натощак. В условиях приема ривароксабана в виде таблеток дозировкой 10, 15 и 20 мг во время еды наблюдается дозозависимость. При более высоких дозах ривароксабан демонстрирует абсорбцию, ограниченную растворением, с уменьшенной биодоступностью и сниженной скоростью абсорбции при повышении дозы.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью (вариационный коэффициент) в диапазоне от 30 до 40%.

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в ЖКТ. Снижение AUC и C_max на 29 и 56% соответственно наблюдалось при высвобождении гранулята ривароксабана в проксимальной отделе тонкой кишки в сравнении с приемом целой таблетки. Экспозиция препарата еще более снижается при введении ривароксабана в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Таким образом, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции ривароксабана.

Биодоступность (AUC и C_max) ривароксабана 20 мг при приеме внутрь в виде измельченной таблетки в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде, а также при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания была сравнима с биодоступностью целой таблетки. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы таже и к более низким дозам ривароксабана.

Распределение

Связывание с белками плазмы у взрослых высокое и составляет приблизительно 92–95%, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. V_d умеренный, V_ss составляет приблизительно 50 л.

Биотрансформация и элиминация

У взрослых пациентов при приеме ривароксабана приблизительно 2/3 дозы подвергается метаболизму и в дальнейшем выводится равными частями почками и через кишечник. Оставшаяся 1/3 принятой дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в виде неизмененного действующего вещества главным образом за счет активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей. Согласно данным, полученными in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp и BCRP. Неизмененный ривароксабан является самым важным соединением в человеческой плазме, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным средствам с низким клиренсом. После в/в введения 1 мг ривароксабана T_1/2 составляет около 4,5 часа. После перорального приема выведение становится ограниченным скоростью абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы конечный T_1/2 составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у пожилых пациентов.

Фармакокинетические данные у пациентов

У взрослых пациентов, получающих ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в день для лечения острого ТГВ, геометрическое среднее концентраций (90% предиктивный интервал) через 2–4 часа и примерно через 24 часа после приема дозы (что примерно соответствует C_max и C_min в интервале дозирования) составило 215 (22–535) и 32 (6–239) мкг/л соответственно.

Фармакокинетическиая-фармакодинамическая зависимость

Соотношение фармакокинетических параметров и фармакодинамических эффектов (ФК/ФД) между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими конечными фармакодинамическими точками (ингибирование фактора Xa, ПВ, АЧТВ, HepTest) оценивались после приема широкого диапазона доз (от 5 до 30 мг 2 раза в сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Xa наилучшим образом продемонстрирована с использованием E_max. Для ПВ модель линейной регрессии в целом лучше описывает данные.

Угловой коэффициент значительно менялся в зависимости от реактивов, используемых для определения ПВ. При использовании набора Neoplastin PT исходное значение ПВ составило около 13 секунд с наклоном линии около 3–4 секунд (100 мкг/л). Результаты анализа соотношения ФК/ФД в исследованиях II и III фазы соответствовали аналогичным показателям у здоровых пациентов.

Пол. У взрослых не было клинически значимых различий фармакокинетики  и фармакодинамики среди мужчин и женщин.

Пожилой возраст. У пожилых пациентов концентрация ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом вследствие снижения (вероятного) общего и печеночного клиренса. Коррекция дозы не требуется.

Различная масса тела. У взрослых критическая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияла на концентрацию ривароксабана в плазме крови (менее 25%). Коррекция дозы не требуется.

Межэтнические различия. Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у взрослых пациентов европиоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Нарушение функции печени. У взрослых пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза).

У пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная AUC ривароксабана увеличивалась в 2,6 раза. У этих пациентов также было снижено выведение ривароксабана почками, схожее с таковым у пациентов с нарушением функции почек средней степени. Данные по пациентам с тяжелым нарушением функции отсутствуют.

Подавление активности фактора Xa у пациентов с нарушением функции печени средней степени было выражено в 2,6 раза сильнее, чем у здоровых добровольцев; увеличение ПВ в схожей степени возрастало в 2,1 раза. Пациенты с нарушением функции печени средней степени были более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров между концентрацией и ПВ.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. «Противопоказания»).

Нарушение функции почек. У взрослых пациентов наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, коррелировавшее со снижением почечной функции, которая оценивалась измерением клиренса креатинина. У пациентов с легкой (Cl креатинина 50–80 мл/мин), средней (Cl креатинина 30–49 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина 15–29 мл/ми) степенью нарушения функции почек концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) были повышены в 1,4, 1,5, 1,6 раза соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью нарушения функции почек общее подавление активности фактора Xa увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2,0 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами; ПВ также увеличивалось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно.

Данные о пациентах с Cl креатинина <15 мл/мин отсутствуют.

Предполагается, что ривароксабан не подвергается диализу в связи с высоким связыванием с белками плазмы.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов с Cl креатинина <15 мл/мин. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с Cl креатинина 15–29 мл/мин (см. «Особые указания»).

Дети

Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков до 18 лет по показанию профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения не установлены.

Абсорбция

Дети получали ривароксабан в виде таблеток или суспензии для приема внутрь во время или сразу после кормления или приема пищи, вместе с обычной порцией жидкости для обеспечения надлежащего дозирования у детей. Как у взрослых, так и у детей ривароксабан быстро всасывается после перорального приема препарата в лекарственной форме таблетки или гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь. Не отмечалось разницы ни в скорости, ни в степени всасывания между лекарственными формами таблетки и гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь. Данные о фармакокинетике у детей после внутривенного введения отсутствуют, поэтому абсолютная биодоступность ривароксабана у детей неизвестна. Было обнаружено снижение относительной биодоступности при увеличении лозы (в мг/кг массы тела), на основании чего можно сделать предложение об ограничениях абсорбции для более высоких доз, даже при приеме с пищей. Ривароксабан в виде таблеток дозировкой 15 или 20 мг следует принимать во время кормления или во время еды (см. «Способ применения и дозы»).

Распределение

Специфичные в отношении детей данные о связывании ривароксабана с белками плазмы отсутствуют. Данные о фармакокинетике у детей после в/в введения ривароксабана отсутствуют. V_ss у детей (возрастной диапазон с рождения до <18 лет) после перорального приема ривароксабана, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со средним значением 113 л для субъекта с массой тела 82,8 кг.

Биотрансформация и элиминация

Специфичные в отношении детей данные о метаболизме отсутствуют. Данные о фармакокинетике у детей после внутривенного введения ривароксабана отсутствуют. Клиренс у детей (возрастной диапазон с рождения до <18 лет) после перорального приема ривароксабана, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со средним значением 8 л/ч для субъекта массой тела 82,8 кг. Средние геометрические значения T_1/2, рассчитанные с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, уменьшается с уменьшением возраста и варьируется от 4,2 часа у подростков до примерно 3 часов у детей в возрасте 2–12 лет, до 1,9 и 1,6 часа у детей в возрасте 0,5–<2 лет и менее 0,5 года соответственно.

Фармакокинетические данные у пациентов

Геометрическое среднее концентраций (90% интервал) в интервалах времени отбора проб, примерно соответствующих C_max и C_min в интервале дозирования, у детей с острой ВТЭ, получающих ривароксабан в дозе, зависящей от массы тела, для получения экспозиции, соответствующей таковой у взрослых пациентов с ТГВ, получающих дозу 20 мг 1 раз в день, представлены в таблице 10.

Таблица 10

Сводная статистика (геометрическое среднее (90% интервал) C_ss ривароксабана в плазме крови (мкг/л) в зависимости от режима дозирования и возраста

Н.р. — не рассчитывалось.

Значения ниже нижнего предела количественного определения (НПКО) были заменены на 1/2 НПКО для расчета статистики (НПКО = 0,5 мкг/л).

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

Пол. Анализ полученных данных не выявил существенных различий в экспозиции ривароксабана у детей разного пола.

Различная масса тела. У детей доза ривароксабана зависит от массы тела. Анализ данных, полученных от детей, не выявил значимого влияния недостаточной массы тела или ожирения на экспозицию ривароксабана.

Межэтнические различия. Анализ полученных данных не выявил значимых межэтнических различий в экспозиции ривароксабана у детей японской, китайской или азиатской этнической принадлежности за пределами Японии и Китая по сравнению с общей педиатрической популяцией.

Нарушение функции печени. Клинические данные для детей с нарушением функции печени отсутствуют.

Нарушение функции почек. Данные клинических исследований у детей от 1 года и старше со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (СКФ <50 мл/мин/1,73 м²) отсутствуют.

Препарат Ривароксабан показан к применению как у детей и подростков до 18 лет с массой тела от 30 кг, так и у взрослых.

Взрослые

• профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения;
• лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Дети и подростки до 18 лет с массой тела от 30 кг

• лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидивов ВТЭ после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

• гиперчувствительность к ривароксабану или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• активное клинически значимое кровотечение;
• повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения, например имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, недавние операции на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированный или предполагаемый варикоз вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или серьезные патологии сосудов головного или спинного мозга;
• сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (в т.ч. эноксапарин, далтепарин), производными гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (в т.ч. варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан), кроме случаев перехода с или на ривароксабан (см. «Способ применения и дозы») или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера (см. «Взаимодействие»);
• заболевания печени, протекающие с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. «Фармакокинетика»);
• беременность и период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью. Влияние на фертильность»).

Беременность

Безопасность и эффективность препарата Ривароксабан у беременных женщин не установлены. Данные, полученные в исследованиях на животных, показали репродуктивную токсичность. Вследствие возможной репродуктивной токсичности, риска развития кровотечения и данных о способности ривароксабана проникать через плаценту препарат Ривароксабан противопоказан во время беременности (см. «Противопоказания»).

Женщины детородного возраста должны избегать беременности во время терапии ривароксабаном.

Лактация

Безопасность и эффективность препарата Ривароксабан у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные у животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Поэтому препарат Ривароксабан противопоказан в период грудного скармливания (см. «Противопоказания»). Необходимо принять решение об отмене грудного вскармливания иди прекращении/приостановлении терапии.

Фертильность

Специальных исследований по оценке влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводилось. Исследования показали, что ривароксабан не влияет на фертильность у самцов и самок крыс.

Внутрь, во время приема пищи (см. «Фармакокинетика»).

Взрослые

Измельчение таблеток. Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка препарата Ривароксабан может быть измельчена и смешана с водой непосредственно перед применением и пероральным приемом. После приема измельченной таблетки препарата Ривароксабан 15 или 20 мг необходимо незамедлительно осуществить прием пищи.

Измельченная таблетка также может быть введена через желудочный зонд (см. «Фармакокинетика»).

Дети с массой тела не менее 30 кг

Пациенту нужно рекомендовать проглатывать таблетку с жидкостью. Таблетки следует принимать с интервалом примерно 24 часа.

Если пациент срыгивает принятую дозу немедленно или у него начинается рвота в течение 30 минут после приема дозы, необходим прием новой дозы. Однако, если пациента вырвало позднее 30 минут после приема дозы, повторного приема дозы не требуется, и следующая доза должна быть получена по расписанию.

Нельзя делить таблетку с целью получения части дозы от таблетки.

Измельчение таблеток. Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, следует использовать препарат Ривароксабан в виде гранул для приготовления суспензии для приема внутрь.

Если суспензия для приема внутрь недоступна сразу, когда назначен ривароксабан в дозировке 15 или 20 мг, эти дозировки могут быть получены путем измельчения таблетки 15 или 20 мг и смешивания ее с водой непосредственно перед применением или пероральным приемом.

Измельченная таблетка может быть введена через назогастральный или желудочный зонд (см. «Фармакокинетика»).

Режим дозирования

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых

Рекомендованная доза составляет 20 мг 1 раз в день, что также является рекомендованной максимальной суточной дозой.

Терапия препаратом Ривароксабан должна рассматриваться как долговременное лечение при условии, что польза от профилактики инсульта и системной тромбоэмболии превышает риск кровотечения (см. «Особые указания»).

Действия при пропуске приема препарата. Если прием дозы пропущен, пациент должен немедленно принять таблетку препарата Ривароксабан и на следующий день продолжать прием препарата 1 раз в день, как рекомендовано. В этот же день не следует принимать двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых

Рекомендованная начальная доза при лечении острых ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель с последующим переходом на дозу 20 мг 1 раз в день для дальнейшего лечения и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Короткая продолжительность курса лечения (как минимум 3 месяца) должна быть рассмотрена для пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированных серьезными обратимыми факторами риска (т.е. недавнее серьезное хирургическое вмешательство или травма). Более длительный период лечения должен быть рассмотрен для пациентов с ТГВ или ТЭЛА, не связанными с серьезными обратимыми факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА, или с ТГВ или ТЭЛА в анамнезе.

Когда показана продленная профилактика рецидивов ТГВ или ТЭЛА (после завершения как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА), рекомендованная доза составляет 10 мг 1 раз в день. Если врач назначил препарат в дозе 10 мг, следует принимать ривароксабан, выпускаемый в соответствующей дозировке.

Пациентам с высоким риском рецидивирующего ТГВ или ТЭЛА, таким как пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями или у которых развился рецидивирующий ТГВ или ТЭЛА при длительной профилактике препаратом, содержащим ривароксабан в дозировке 10 мг 1 раз в день, необходимо рассмотреть назначение препарата Ривароксабан в дозировке 20 мг 1 раз в день.

Продолжительность лечения и подбор дозы должны определяться индивидуально после тщательной оценки пользы лечения по сравнению с риском возникновения кровотечения (см. «Особые указания»).

Таблица 11

Действия при пропуске приема препарата. Если прием дозы пропущен при режиме дозирования 15 мг 2 раза в день (дни 1–21), пациент должен немедленно принять препарат Ривароксабан для достижения суточной дозы 30 мг препарата Ривароксабан. В данном случае две таблетки по 15 мг могут быть приняты в один прием. На следующий день пациент должен продолжать регулярный прием препарата 15 мг 2 раза в день, как рекомендовано.

Если прием дозы пропущен при режиме дозирования 1 раз в день, пациент должен немедленно принять таблетку препарата Ривароксабан и на следующий день продолжать прием препарата 1 раз в день, как рекомендовано. В этот же день не следует принимать двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Переход с АВК на препарат Ривароксабан

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии: следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом Ривароксабан при значении международного нормализованного отношения (МНО) ≤3,0.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов у взрослых: следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом Ривароксабан при значении МНО ≤2,5.

При переходе пациентов с АВК на препарат Ривароксабан значения МНО будут ошибочно завышенными после приема препарата Ривароксабан. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ривароксабан и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. «Взаимодействие»).

Переход с препарата Ривароксабан на АВК

Существует вероятность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с препарата Ривароксабан на АВК. Необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время перехода на альтернативный антикоагулянт. Следует отметить, что препарат Ривароксабан может способствовать повышению МНО.

Пациентам, переходящим с препарата Ривароксабан на АВК, следует одновременно принимать АВК, пока МНО не достигнет значения ≥2,0. В течение первых двух дней переходного периода должна применяться стандартная начальная доза АВК с последующей дозой АВК, определяемой в зависимости от величины МНО. Во время одновременного применения препарата Ривароксабан и АВК значение МНО должно определяться не ранее чем через 24 часа после предыдущего, но до приема следующей дозы препарата Ривароксабан. После прекращения приема препарата Ривароксабан значение МНО может быть достоверно определено через 24 часа после приема последней дозы (см. «Взаимодействие» и «Фармакокинетика»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ривароксабан

У взрослых, получающих парентеральные антикоагулянты, следует прекратить введение парентерального антикоагулянта и начать применение препарата Ривароксабан за 0–2 часа до времени следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, в/в введения нефракционированного гепарина).

Переход с препарата Ривароксабан на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить препарат Ривароксабан и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно принять следующую дозу препарата Ривароксабан.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Имеющиеся ограниченные клинические данные демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана в плазме крови у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (Cl креатинина 15–29 мл/мин). Вследствие этого для данной категории пациентов препарата Ривароксабан следует применять с осторожностью. Применение не рекомендуется у пациентов с Cl креатинина <15 мл/мин (см. «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

У пациентов со средней (Cl креатинина 30–49 мл/мин) или тяжелой (15–29 мл/мин) степенью нарушения функции почек необходимо следовать рекомендациям ниже:

- при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в день (см. «Фармакокинетика»);

- при лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА: пациентам необходимо принимать 15 мг 2 раза в день на протяжении первых трех недель. Впоследствии, когда рекомендуемая доза препарата Ривароксабан составит 20 мг 1 раз в день, следует предусмотреть снижение дозы с 20 до 15 мг 1 раз в день, если риск возникновения кровотечение у пациента выше риска рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация по применению дозы 15 мг основана на фармакокинетическом моделировании и не изучалась в клинических исследованиях (см. «Особые указания», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Когда рекомендованная доза составляет 10 мг 1 раз в день, коррекции дозы по сравнению с рекомендованной не требуется. Если врач назначил препарат в дозе 10 мг, следует принимать ривароксабан, выпускаемый в соответствующей дозировке.

У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (Cl креатинина 50–80 мл/мин) коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени. Препарат Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, в том числе пациентам с циррозом печени и нарушением функции печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Масса тела. Коррекция дозы у взрослых не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Пол. Коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Пациенты, подвергающиеся кардиоверсии. Лечение препаратом Ривароксабан может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия.

При проведении кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтную терапию, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение препаратом Ривароксабан должно начинаться по меньшей мере за 4 часа до кардиоверсии (см. «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Для всех пациентов перед кардиоверсией должно быть получено подтверждение о том, что пациент принял препарат Ривароксабан в соответствии с назначением врача. При принятии решений о начале и продолжительности лечения следует принимать во внимание действующие руководства и рекомендации по антикоагулянтной терапии у пациентов, подвергающихся кардиоверсии.

Пациенты с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесшие чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием. Имеется ограниченный опыт применения препарата Ривароксабан в уменьшенной дозе 15 мг 1 раз в день (или 10 мг 1 раз в день для пациентов со средней степенью нарушения функции почек (Cl креатинина 30–49 мл/мин) в комбинации с ингибитором рецептора P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, которым необходим прием пероральных коагулянтов и перенесших ЧКВ со стентированием (см. «Особые указания» и «Фармакодинамика»). Если врач назначил препарат в дозе 10 мг, следует принимать ривароксабан, выпускаемый в соответствующей дозировке.

Дети

Лечение ВТЭ и профилактика ВТЭ у детей и подростков

Лечение препаратом Ривароксабан у детей и подростков до 18 лет должно быть начато после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии (см. «Фармакодинамика»).

Доза для детей и подростков рассчитывается в зависимости от массы тела:

- масса тела от 30 кг до 50 кг: рекомендованная доза 15 мг ривароксабана один раз в день, что является максимальной суточной дозой;

- масса тела 50 кг или более: рекомендованная доза 20 мг ривароксабана один раз в день, что является максимальной суточной дозой;

- для пациентов с массой тела менее 30 кг необходимо применять препарат ривароксабана в лекарственной форме гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь.

На регулярной основе необходимо мониторировать вес  ребенка и пересматривать дозу. Это необходимо, чтобы обеспечить поддержание терапевтической дозы. Корректировка дозы должна выполняться только на основании изменения массы тела.

Терапия у детей и подростков должна продолжаться по крайней мере в течение 3 месяцев.

Длительность лечения может быть увеличена до 12 месяцев в случае клинической необходимости. Данные в поддержку снижения дозы у детей после 6 месяцев терапии отсутствуют. Соотношение польза-риск при длительности терапии свыше 3 месяцев должно оцениваться индивидуально, принимая во внимание риск рецидива тромбоза и потенциальный риск кровотечения.

Действия при пропуске приема препарата. Если прием дозы пропущен, необходимо принять пропущенную дозу как можно быстрее после того, как это заметили, но только в этот же день. Если это невозможно, пациент должен пропустить эту дозу и продолжить прием со следующей дозы в соответствии с назначением врача. Пациент не должен принимать двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Безопасность и эффективность препарата Ривароксабан у детей и подростков с рождения до <18 лет по показанию профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения не установлены. Данные отсутствуют. В связи с этим, препарат Ривароксабан не рекомендуется к применению у детей до 18 лет по показаниям иным, чем лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ.

Препарат Ривароксабан, 15 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не следует назначать (применять) у детей и подростков с рождения до <18 лет с массой тела менее 30 кг для данной лекарственной формы в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования. Для удовлетворения потребностей указанной группы пациентов необходимо применять препарат ривароксабана в форме гранул для приготовления суспензий для приема внутрь для детей.

Препарат Ривароксабан, 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не следует назначать (применять) у детей с рождения до <18 лет с массой тела менее 50 кг для данной лекарственной формы в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования.

Переход с АВК на препарат Ривароксабан

При лечении ВТЭ и профилактике рецидивов у детей следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом Ривароксабан при значении МНО ≤2,5.

При переходе пациентов с АВК на препарат Ривароксабан значения МНО будет ошибочно завышенными после приема препарата Ривароксабан. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ривароксабан и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. «Взаимодействие»).

Переход с препарата Ривароксабан на АВК

Детям, которые переводятся с препарата Ривароксабан на АВК, необходимо продолжать прием препарата Ривароксабан в течение 48 часов после приема первой дозы АВК. После двух дней совместного применения следует измерить МНО до приема следующей запланированной дозы препарата Ривароксабан. Совместное применение препарата Ривароксабан и АВК рекомендуется продолжать пока МНО не достигнет ≥2,0. После прекращения применения препарата Ривароксабан значение МНО может быть достоверно определено через 24 часа после приема последней дозы (см. «Взаимодействие»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ривароксабан

У детей, получающих парентеральные антикоагулянты, следует прекратить введение парентерального антикоагулянта и начать применение препарата Ривароксабан за 0–2 часа до времени следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с препарата Ривароксабан на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить прием препарата Ривароксабан и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно было принять следующую дозу препарата Ривароксабан.

Особые группые пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Дети и подростки с легкой степенью нарушения функции почек (СКФ 50–80 мл/мин/1,73 м²): коррекция дозы не требуется на основании данных во взрослой популяции и ограниченного количества данных в детской популяции (см. «Фармакокинетика»).

Дети и подростки со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (СКФ <50 мл/мин/1,73 м²): препарат Ривароксабан не рекомендуется в связи с отсутствием клинических данных (см. «Особые указание»).

Пациенты с нарушением функции печени. Для детей с нарушением функции печени клинические данные отсутствуют.

Масса тела. Доза у детей определяется в зависимости от массы тела.

Резюме профиля безопасности

Безопасность ривароксабана оценивалась в тринадцати основных исследованиях III фазы (см. таблицу 12).

Суммарно 69608 взрослых пациентов в девятнадцати исследованиях III фазы и 488 детей в двух исследованиях II фазы и двух исследованиях III фазы принимали ривароксабан.

Таблица 12

Число пациентов, участвовавших в исследованиях, суммарная суточная доза и максимальная продолжительность лечения в клинических исследованиях III фазы с участием взрослых и педиатрических пациентов

* Пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу ривароксабана.

** Из исследования VOYAGER PAD.

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших ривароксабан, были кровотечения (см. ниже Описание отдельных нежелательных реакций, см «Особые указания») (таблица 13). Наиболее часто регистрировались такие кровотечения, как носовое кровотечение (4,5%) и желудочно-кишечное кровотечение (3,8%).

Таблица 13

Частота возникновения кровотечений* и анемии у пациентов, получавших лечение ривароксабаном в завершенных клинических исследованиях III фазы с участием взрослых и педиатрических пациентов

* Во всех клинических исследованиях ривароксабана все случаи кровотечения собираются, регистрируются и оцениваются.

** В исследовании COMPASS частота встречаемости анемии низкая, поскольку применялся выборочный подход к сбору данных по нежелательным явлениям.

*** При сборе данных о нежелательных явлениях применялся выборочный подход.

^# Из исследования VOYAGER PAD.

Табличное резюме нежелательных реакций

Частота встречаемости нежелательных реакций, зарегистрированных у детей и взрослых при применении ривароксабана, приведена в таблице 14 ниже с разделением по системно-органным классам (MedDRA) и по частоте.

Частота встречаемости определяется как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 14

Все нежелательные реакции, зарегистрированные у взрослых пациентов в клинических исследованиях III фазы или в ходе пострегистрационного применения*, а также у педиатрических пациентов в двух исследованиях II фазы и двух исследованиях III фазы

^А Наблюдались при профилактике ВТЭ у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.

^В Наблюдались при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике рецидивов как очень частые у женщин моложе 55 лет.

^С Наблюдались как нечастые в рамках профилактики атеротромботических событий у пациентов после ОКС (после ЧКВ).

* Применялся предварительно заданный выборочный подход к сбору данных по нежелательным явлениям в отдельных исследованиях III фазы. На основании анализа данных этих исследований, частота нежелательных реакций не повысилась, и новых нежелательных лекарственных реакций идентифицировано не было.

Описание отдельных нежелательных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия, применение препарата Ривароксабан может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая летальный исход) будут варьировать в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения и/или анемии (см. «Передозировка», Лечение кровотечений). В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, ЖКТ, мочеполовой системы, включая аномальные вагинальные или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений в случаях, когда применимо. Риск развития кровотечений может быть повышенным у определенных групп пациентов, например, у пациентов с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз (см. «Особые указания», Риск кровотечения). Менструальное кровотечение может быть более обильным и/или продолжительным.

Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или необъяснимого шока. В некоторых случаях вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди или стенокардия.

При применении препарата Ривароксабан регистрировались такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром повышенного субфасциального давления (компартмен-синдром), почечная недостаточность вследствие гипоперфузии или нефропатия, ассоциированная с приемом антикоагулянтов. Таким образом, следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты.

Дети

Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ. Оценка безопасности у детей и подростков основана на данных по безопасности открытых исследований с активным контролем (двух исследований II фазы и одного III фазы) с участием детей и подростков от рождения до <18 лет. Данные по безопасности были в целом сопоставимыми для ривароксабана и препарата сравнения в различных возрастных группах детей. В целом профиль безопасности у 412 детей и подростков, получавших ривароксабан, был аналогичен профилю безопасности, наблюдаемому во взрослой популяции, и сохранялся в разных возрастных группах, хотя оценка ограничена небольшим количеством пациентов.

Головная боль (очень часто, 16,7%), лихорадка (очень часто, 11,7%), носовое кровотечение (очень часто, 11,2%), рвота (очень часто, 10,7%), тахикардия (часто, 1,5%), повышение концентрации билирубина (часто, 1,5%) и повышение концентрации конъюгированного билирубина (редко, 0,7%) регистрировались у педиатрических пациентов чаще, чем у взрослых. Как и во взрослой популяции, меноррагия наблюдалась у 6,6% (часто) девочек-подростков после менархе. Тромбоцитопения, наблюдаемая в рамках пострегистрационного мониторинга во взрослой популяции, в клинических исследованиях среди педиатрической популяции наблюдались часто (4,6%). Нежелательные лекарственные реакции у детей были в основном от легкой до умеренной степени тяжести.

Ингибиторы CYP3A4 и P-gp

Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в день) или ритонавира (600 мг 2 раза в день) приводило к повышению средней концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) в 2,6 раза/2,5 раза и увеличению средней плазменной C_max ривароксабана в 1,7 раза/1,6 раза со значительным усилением фармакодинамических эффектов, что может приводить к увеличению риска кровотечения. В связи с этим применение препарата Ривароксабан не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, интраконазол, вориконазол и позаконазол или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти активные вещества являются мощными ингибиторами и CYP3A4, и P-gp (см. «Особые указания»).

Ожидается, что активные вещества, сильно ингибирующие только один из путей выведения ривароксабана, или CYP3A4, или P-gp, в меньшей степени увеличивают концентрацию ривароксабана в плазме. Например, кларитромицин (500 мг 2 раза в день), который считается мощным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором P-gp, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1,5 раза и увеличение C_max в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска (для пациентов с нарушением функции почек (см. «Особые указания»).

Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренный ингибитор CYP3A4 и P-gp, вызывал увеличение значений средней AUC и C_max ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска.

У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек эритромицин (500 мг 3 раза в день) вызывал увеличение значений средней AUC ривароксабана в 1,8 раза и C_max в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов со средней степенью нарушения функции почек эритромицин вызывал увеличение значений средней AUC ривароксабана в 2,0 раза и C_max в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина является аддитивным к нарушению функции почек (см. «Особые указания»).

Флуконазол (400 мг 1 раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней C_max в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов группы высокого риска (для пациентов с нарушением функции почек (см. «Особые указания»).

На основании имеющихся ограниченных клинических данных, необходимо избегать совместного применения ривароксабана с дронедароном.

Антикоагулянты

После одновременного применения эноксапарина (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался суммационный эффект в отношении анти-Ха-активности, не сопровождавшийся дополнительными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (ПВ, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами (см. «Противопоказания» и «Особые указания»).

НПВП/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного применения ривароксабана (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении ривароксабана и 500 мг АСК.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием P-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении НПВП (включая АСК) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения (см. раздел «Особые указания»).

СИОЗС/СИОЗСН

Как и в случае применения других антикоагулянтов, возможно увеличение риска кровотечения у пациентов при одновременном применении с СИОЗС или СИОЗСН, вследствие влияния этих препаратов на тромбоциты. Результаты клинических исследований ривароксабана продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов.

Варфарин

Переход пациентов с АВК варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО от 2,0 до 3,0) увеличивал ПВ/МНО (Neoplastin) в большей степени, чем при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) были аддитивными.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время переходного периода, в качестве тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение анти-Ха-активности, PiCT и HepTest. Начиная с 4-го дня после приема последней дозы варфарина все лабораторные показатели (в т.ч. ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) отражали только влияние ривароксабана.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода может быть использовано измерение величины МНО при C_{промежут.} ривароксабана (спустя 24 часа после предыдущего приема ривароксабана), поскольку ривароксабан оказывает минимальный эффект на этот показатель в данный момент времени.

Фармакокинетического взаимодействия между варфарином и ривароксабаном не наблюдалось.

Индукторы CYP3A4

Совместное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося мощным индуктором CYP3A4, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и одновременному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими мощными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Следовательно, необходимо избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A4, кроме случаев, когда пациент находится под тщательным наблюдением на предмет развития признаков и симптомов тромбоза.

Прочая сопутствующая терапия

Клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепразолом (ингибитор протонной помпы) не наблюдалось. Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует CYP3A4.

Влияние на лабораторные параметры

Ривароксабан оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) в связи со своим механизмом действия (см. «Фармакодинамика»).

Дети

Исследования взаимодействия проведены только у взрослых. Степень межлекарственных взаимодействий у детей неизвестна. Приведенные данные о взаимодействии, полученные у взрослых пациентов, и предупреждения в разделе «Особые указания» должны быть приняты во внимание для педиатрической популяции.

Симптомы. У взрослых были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана в дозе до 1960 мг. В случае передозировки необходимо тщательно наблюдать пациента на предмет развития кровотечений или других нежелательных реакций. В связи с ограниченным всасыванием ожидается формирование плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг ривароксабана или выше у взрослых.

Для взрослых существует специфический антидот (андексанет альфа), блокирующий фармакодинамический эффект ривароксабана.

В случае передозировки ривароксабана для снижения всасывания сможет применяться активированный уголь.

Лечение кровотечений. Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий приема ривароксабана следует отложить или при необходимости отменить лечение. T_1/2 ривароксабана у взрослых составляет приблизительно 5–13 часов. Лечение должно быть индивидуальным, в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно применять соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, может быть назначен специфический антидот ингибитора фактора Ха (андексанет альфа), который блокирует фармакодинамический эффект ривароксабана, или специфические прокоагулянтные препараты, например концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор VIIa (r-FVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных лекарственных препаратов у взрослых и детей, получающих ривароксабан, весьма ограничен. Данные рекомендации также основаны на ограниченных доклинических данных. Возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIa и титрование дозы следует рассматривать в зависимости от снижения активности кровотечения. В зависимости от местной доступности, в случае сильного кровотечения следует рассмотреть возможность консультации со специалистом по коагуляции (см. «Фармакодинамика»).

Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не оказывают влияния на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у взрослых, получающих ривароксабан. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих ривароксабан, отсутствует. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Дети

Данные у детей ограничены. Данные о дозах, превышающих терапевтические, у детей отсутствуют.

Специфический антидот (андексанет альфа), блокирующий фармакодинамический эффект ривароксабана, не разрешен к применению у детей.

Лечение кровотечений. T_1/2 у детей, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, короче, чем у взрослых (см. «Фармакокинетика»).

Опыт применения специфических прокоагулянтных препаратов (например, концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор VIIa (r-FVIIa) у детей, получающих ривароксабан, весьма ограничен.

Отсутствует опыт применения протамина сульфата, витамина К, транексамовой кислоты, аминокапроновой кислоты и апротинина у детей, получающих ривароксабан.

В течение всего периода лечения рекомендуется клиническое наблюдение в соответствии с клинической практикой применения антикоагулянтов.

Риск кровотечения

Как и при приеме других антикоагулянтов, необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих препарат Ривароксабан, для выявления признаков кровотечения. Препарат рекомендуется принимать с осторожностью при состояниях с повышенным риском кровотечения. В случае тяжелого кровотечения прием препарата Ривароксабан должен быть прекращен (см. «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, ЖКТ, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование для определения уровня гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений, когда применимо.

Несколько подгрупп пациентов, указанных ниже, имеют повышенный риск кровотечения. Необходимо тщательно наблюдать таких пациентов после начала лечения на признаки и симптомы осложнений в виде кровотечений и анемии (см. «Побочные действия»).

При любом необъяснимом снижении уровня гемоглобина или АД необходимо искать источник кровотечения.

При терапии ривароксабаном не требуется рутинный мониторинг его экспозиции. Тем не менее измерение концентрации ривароксабана с помощью калиброванного теста для количественного определения анти-Xa-активности может оказаться полезным в исключительных случаях, когда информация об экспозиции ривароксабана может быть использована при принятии клинически значимых решений, например в случае передозировки или экстренного хирургического вмешательства (см. «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

У взрослых пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (1,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений. Препарат Ривароксабан должен применяться с осторожностью у пациентов с Cl креатинина 15–29 мл/мин. Применение препарата у пациентов с Cl креатинина <15 мл/мин не рекомендуется (см. «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Препарат Ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, получающих сопутствующие препараты, которые увеличивают концентрацию ривароксабана в плазме (см. «Взаимодействие»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Применение препарата Ривароксабан не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (такими как кетоконазол, итраконазол, вориказол и позаконазол) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами как CYP3A4, так и P-gp. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как НПВП, АСК и ингибиторы агрегации тромбоцитов или СИОЗС и СИОЗСН. Пациентам с риском язвообразования в ЖКТ может быть назначено соответствующее профилактическое лечение (см. «Взаимодействие»).

Другие факторы риска кровотечений

Ривароксабан, как и другие антитромботические средства, не рекомендуется к применению пациентам, имеющим повышенный риск кровотечений, в т.ч.:

- врожденная или приобретенная склонность к кровотечениям;

- неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;

- другие заболевания ЖКТ без активного изъязвления, которые потенциально могут привести к осложнениям в виде кровотечений (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);

- сосудистая ретинопатия;

- бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе.

Пациенты с раком

Пациенты со злокачественным заболеванием могут одновременно подвергаться более высокому риску и кровотечения, и тромбоза. Индивидуальная польза антитромботической терапии должна быть сопоставлена с риском кровотечения у пациентов с активным раком в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, ассоциировались с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном.

У пациентов со злокачественными новообразованиями и высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано (см. «Противопоказания»).

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Ривароксабан не следует применять для профилактики тромбозов у пациентов, перенесших недавнюю транскатетерную замену аортального клапана. Безопасность и эффективность препарата Ривароксабан не изучались у пациентов с искусственными клапанами сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение препарата Ривароксабан обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной категории пациентов.

Применение ривароксабана не рекомендуется у данной категории пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Применение пероральных антикоагулянтов прямого действия, включая ривароксабан, не рекомендуется у пациентов, имеющих тромбозы в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к β₂-гликопротеину I) терапия пероральными антикоагулянтами прямого действия может сопровождаться повышенной частотой рецидивов тромботических событий в сравнение с терапией АВК.

Пациенты с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесшие ЧКВ со стентированием

Имеются данные интервенционного клинического исследования, первичной целью которого являлась оценка профиля безопасности у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесших ЧКВ со стентированием. Данные по эффективности у данной популяции ограничены (см. «Способ примения и дозы» и «Фармакодинамика»). Данные по таким пациентам с инсультом/ транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе отсутствуют.

Пациенты с гемодинамически нестабильной ТЭЛА или пациенты, которым требуется проведение тромболизиса или тромбэктомии из легочной артерии

Препарат Ривароксабан не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с ТЭЛА, которые гемодинамически нестабильны или могут нуждаться в проведении тромболизиса или эмболэктомии из легочной артерии, поскольку безопасность и эффективность препарата Ривароксабан при таких клинических ситуациях не установлена.

Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция

При выполнении нейроаксиальной анестезии (спинальной/эпидуральной анестезии) или спинальной/эпидуральной пункции у пациентов, получающих антитромботические препараты с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу.

Риск этих событий может повышаться при послеоперационном применении постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичная или повторная эпидуральная или спинальная пункция также могут повышать риск. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических нарушений необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить потенциальную пользу и риск перед проведением нейроаксиального вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты, или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов. Опыт клинического применения ривароксабана в дозировках 15 и 20 мг в описанных ситуациях отсутствует. С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и выполнением нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта каждого пациента неизвестно и должно оцениваться в сравнении со срочностью диагностической процедуры.

Основываясь на общих фармакокинетических характеристиках, эпидуральный катетер извлекают по истечении как минимум двукратного T_1/2, т.е. не ранее чем через 18 часов после последнего приема ривароксабана для молодых взрослых пациентов и не ранее чем через 26 часов для пожилых пациентов (см. «Фармакокинетика»). После извлечения эпидурального катетера должно пройти как минимум 6 часов до приема следующей дозы ривароксабана.

В случае травматической пункции прием ривароксабана следует отложить на 24 часа.

Рекомендации по дозированию до и после инвазивных процедур и хирургических вмешательств

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, на основании заключения врача прием препарата Ривароксабан, 15 и 20 мг, следует прекратить по крайней мере за 24 часа до вмешательства, если это возможно.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

Прием препарата Ривароксабан следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если лечащим врачом установлено, что это позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пожилой возраст

Риск кровотечения может увеличиваться с повышением возраста (см. «Фармакокинетика»).

Дерматологические реакции

При проведении постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях возникновения серьезных кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и лекарственноиндуцированную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), на фоне применения ривароксабана (см. «Побочные действия»). Пациенты подвергаются наибольшему риску возникновения этих реакций на ранних этапах лечения: в большинстве случаев реакции возникают течение первых недель лечения. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/ или образовании волдырей) или при наличии каких-либо других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистых оболочек, следует прекратить терапию ривароксабаном.

Дети

Имеются ограниченные данные о применении препарата у детей с тромбозом вен головного мозга и венозных синусов, у которых есть инфекция ЦНС (см. «Фармакодинамика»). Необходимо тщательно оценивать риск кровотечения перед и во время терапии ривароксабаном.

Препарат Ривароксабан не рекомендуется к применению у детей и подростков со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (СКФ <50 мл/мин/1,73 м²) в связи с отсутствием клинических данных.

Клинические данные о сопутствующем системном лечении детей с мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp отсутствуют (см. «Взаимодействия»).

Данные по времени установки или удаления нейроаксиального катетера у детей, принимающих препарат Ривароксабан, отсутствуют. В таких случаях следует прекратить прием ривароксабана и рассмотреть возможность применения парентерального антикоагулянта короткого действия.

Вспомогательные вещества

Препарат Ривароксабан содержит лактозу.

Пациентам с редко встречающимися наследственными заболеваниями, включая непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не должны принимать этот препарат.

Данные препарат содержит менее 1 моль (23 мг) натрия на одну таблетку, то есть, по сути, не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Препарат Ривароксабан оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Были зарегистрированы такие нежелательные реакции как обморок (частота: нечасто) и головокружение (частота: часто) (см. «Побочные действия»). Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 и 20 мг. По 10 табл. в блистере из Aл-ПВХ/ПЭ/ПВДХ. По 3 или 10 блистеров вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.

Держатель регистрационного удостоверения: Чешская Республика. Зентива к.с. У кабеловны, 130, 102 37, Прага, 10, Долни Мехолупы.

Представитель держателя регистрационного удостоверения/претензии потребителей направлять по адресу: Россия, ООО «Зентива Фарма». 127030, Москва, вн. тер. г.м.о. Тверской, ул. Новослободская, 31, стр. 4, пом. VI.

Тел.: +7 (499) 350-13-48.

Е-mail: PV-Russia@zentiva.ru

По рецепту.